O projeto da via mais importante da zona leste foi apresentado em meados de 1945 pelo prefeito Prestes Maia, no entanto suas obras só foram iniciadas em 1957. No tempo em que as avenidas Rangel Pestana e Celso Garcia encontravam-se em vias de saturação, a Radial Leste surgia como necessária para aliviar o trânsito na região.
Boa parte das áreas utilizadas para a construção da avenida faziam parte da faixa patrimonial da Estrada de Ferro Central do Brasil, hoje os trilhos que servem as linhas 11 e 12 da CPTM, o que facilitou sua construção.
O primeiro trecho, entre o parque D. Pedro II e a região do Brás ficou pronto em agosto de 1957, quando foi inaugurado o viaduto sobre os trilhos da Estrada de Ferro Santos a Jundiaí, atualmente por onde passa a Linha 10-Turquesa da CPTM. A implantação da nova via estimulou a especulação imobiliária e serviu como estímulo para a ocupação da região leste de São Paulo junto com a ida do Metrô (Linha 3-Vermelha), que algumas décadas mais tarde se torna a mais populosa da cidade. Porem o emprego não foi junto para o local, e hoje temos uma grande quantidade de pessoas se deslocam do bairro para o centro de manhã e vice versa no fim da tarde. O resultado? De uma passada na estação Sé as 18h00, ou vá de carro na avenida para tirar suas próprias conclusões.
Após mais de uma década paralisado, o prolongamento da via do Tatuapé até a Vila Matilde foi retomado no ano em 1966 na gestão Faria Lima, quando foi inaugurado em 17 de maio de 1967 mais um trecho, de 800 m de extensão, entre a praça Presidente Kennedy (na altura da rua dos Trilhos) e a rua Bresser e o viaduto Alcântara Machado, de 1150 m de extensão.
Já no início dos anos 1970, forma inaugurados os viadutos Bresser, Guadalajara e Conselheiro Carrão eliminando assim as passagens nível das ruas Bresser e Belarmino Matos com a ferrovia. Em meados de 1977, a via era considerada a mair perigosa da cidade, quando um ônibus avançou a cancela da passagem de nível da estação Artur Alvim e foi colhido por um trem de subúrbios, matando 22 passageiros.
Nessa época, as obras da Linha Leste Oeste do metrô haviam sido iniciadas e a prefeitura utilizou a expansão do metrô para reurbanizar parte das regiões lindeiras e construiu diversos viadutos, passarelas para pedestres, taludes, entre outras obras. Em outubro de 1978 foi inaugurado um novo trecho de 700 metros na região da Vila Matilde , enquanto que os demais trechos até Itaquera seguiram em obras paralelas a da expansão do metrô.
Nos dias de hoje a via é uma das que registram os maiores números de congestionamentos. Existem planos da prefeitura de São Paulo em construir um corredor de ônibus para ajudar na mobilidade.
